21世纪经济报道记者唐唯珂实习生田超群广州报道 近日，中国证监会同意海创药业股份有限公司（简称：海创药业）首次公开发行股票并在科创板上市的注册申请。此次海创药业IPO拟募资25.04亿元，主要用于研发生产基地建设、创新药研发项目和发展储备资金。
海川药业是一家基于氘代技术和PROTAC靶向蛋白降解等技术平台，以开发具有重大临床需求的Best-in-class（同类最佳）、First-in-class（国际首创)药物为目标的国际化创新药企业。公司专注于肿瘤、代谢性疾病等重大治疗领域的创新药物研发，其在2018、2019、2020年的研发投入分别为0.49亿元、1.16亿元和4.29亿元。
据招股书显示，海创药业在2018年、2019年、2020年的营业收入分别为356.19万元、422.65万元、0元，净利润分别为-3866.6万元、-11162.41万元、-48985.04万元，累计亏损额近6.4亿元。海创药业目前面临的前期投入大亏损大，也是众多创新药面临的问题。
公开资料显示，海创药业自主构建了氘代药物研发平台、PROTAC 靶向蛋白降解技术平台、靶向药物发现与验证平台及先导化合物优化筛选平台四大核心技术平台。截至招股说明书签署日，公司主要有10项在研产品，9项是由公司自主研发的新药，1 项是合作引进新药。
其中，HC-1119的转移性去势抵抗性前列腺癌的末线治疗已于2019年获NMPA批准进入临床III期试验，预计于2022年提交NDA。海创药业目前的在研项目情况如下：
2019年，全球前列腺发病病例数全球排名第五，而在中国，约为70%的前列腺癌通常被诊断为局部晚期或转移性疾病，大量前列腺癌病人因缺乏完善的筛查方法而未被计入新发病例。HC-1119是海创药业自主研发的AR抑制剂，用于治疗去势抵抗性前列腺癌。
“男性杀手”
前列腺癌是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤，多发于65岁以上老人，素有“男性杀手”的称号。据中国抗癌协会数据，2020年我国前列腺癌发病率为15.6/10万，并且随年龄的增加发病率也在增加。
据沙利文数据，2019年，前列腺癌发病例数全球排名第五，共131.6万人，前列腺癌死亡病例数全球排名第八，共36.9万人。前列腺癌患病率和死亡率在全球排名都较靠前，而在中国，前列腺癌发病率为4.2%，占男性恶性肿瘤发病人数第六，前列腺癌死亡率为2.8%，排名第七。
数据来源：弗若斯特沙利文分析
前列腺癌是多阶段进行性疾病，不同阶段的分子特征、用药反应、耐药机制都有所不同，目前国内对于男性前列腺癌特异抗原（PSA）筛查普及率不高，即癌症早诊早筛渗透率低。在美国，前列腺癌的新发病例数从2015年的22.1万人减少到2019年的17.5万人，复合年增长率为-5.7%。而在中国，前列腺癌的新发病例数从2015年的8.8万人增长到 2019年的10.8万人，复合年增长率为5.3%。
据沙利文数据，中国前列腺癌是目前预后较好的肿瘤，五年生存率达到了66.4%，但还是远低于美国前列腺癌98.2%的五年生存率。产生这种差距的原因一方面是国内癌症早检早筛健康普及不够，另一方面患者筛查意识不够，就诊时已处于晚期，诊疗水平不高，救治不规范等。
前列腺癌治疗根据病程发展要进行不同的治疗，按疾病进展情况主要分为初级治疗、辅助治疗、转移性激素敏感性前列腺癌的治疗（mHSPC）和去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的治疗。
纷纷押注前列腺癌创新药物
全球前列腺癌药物市场在2019年达到126亿美元，其中恩扎卢胺所占市场份额最大，占到前列腺癌市场33.9%。中国前列腺癌药物市场在2019年达到人民币53亿，其中阿比特龙所占市场份额最大，占到前列腺癌市场的30.3%。
前列腺癌最重要的治疗方法是雄激素剥夺治疗，雄激素剥夺治疗是使用手术或者药物达到去势效果，几乎所有的前列腺癌最终都会进展为CRPC（去势抵抗性前列腺癌）。目前用于CRPC的药物治疗主要包括促性腺激素释放素（Gonadotropin-Releasing Hormone，GnRH）激动剂或拮抗剂和AR抑制剂。
AR（雄激素受体）在研究过程中被发现为重要靶点，也因此成为治疗前列腺癌的重要手段之一。AR抑制剂通过抑制 AR进而阻断细胞分子通路，是一种有效的治疗药物。中国前列腺癌AR抑制剂市场规模从2015年的人民币5亿元增长到 2019年的人民币9亿元，年复合增长率为13.6%。
中美前列腺癌已上市的AR抑制剂药物有氟他胺、比卡鲁胺、尼鲁米特、恩扎卢胺、阿帕他胺以及Darolutamide。目前前列腺癌最主要的治疗药物是为阿比特龙和恩扎卢胺，2020年，中国使用阿比特龙的年人均治疗费用为10.41万元，使用恩扎卢胺的年人均治疗费用为30.86万元，恩扎卢胺在中国应用于治疗前列腺癌的人均花费更高，这也证明在前列腺癌的治疗过程中，人们更倾向于选择AR抑制剂中的恩扎卢胺。
截至2021年3月31日，全球进展最快的治疗前列腺癌的AR抑制剂是海创药业的HC-1119及恒瑞医药的SHR3680，均进入III期临床试验。HC-1119能够竞争性抑制雄激素与AR结合，阻断AR信号通路的传递，抑制前列腺癌细胞增殖，诱导前列腺癌细胞凋亡。临床数据表明，海创药业自主研发的AR抑制剂HC-1119比恩扎卢胺具有更好的有效性和安全性。
但是，目前HC-1119的发展还存在不确定性，同时还要向四川的海思科支付1.5亿元的款项，并且与HC-1119有同样效能的竞品恩扎卢胺在2020年通过谈判纳入了国家医保，未来新品上市的产品预售情况也无法预估，况且国内市场上除了几家自制专利药的企业，还存在许多仿制药药企与其竞争，如江苏豪森、齐鲁制药、四川科伦、沈阳红旗等都在对恩扎卢胺仿制药生产进行申报并获批。
除了日渐激烈的市场竞争，海创药业目前还处于研发阶段，相较于其他国内同行业药企，海创药业还未有产品上市，目前仍处于亏损状态，规模小，市场表现能力尚不可知，融资渠道相对较窄。
此外，创新药业发展如火如荼，国内也涌现出不少优秀的创新药研发公司，如恒瑞医药、百济神州、Arvinas等，竞争也十分激烈。
PROTAC药物研究成热潮
海创药业的另一个核心竞争力就是PROTAC靶向蛋白降解技术平台的构建。传统的小分子药物通过结合于靶蛋白，调节其功能而达到治疗疾病的目的。PROTAC技术利用双功能小分子靶向讲解目标蛋白（TPD），可靶向不可成药靶点，解决生物耐药性问题。
传统小分子药物和单抗药物是需要持续占据靶蛋白的活性位点以达到阻断其功能实现的目的，属于“占位驱动”，这类药物的使用需要满足一定剂量、足够长的半衰期和亲和力等条件，但相应地，也容易引发副作用、脱靶毒性和耐药性等问题。
但是，PROTAC仅提供结合活性，促进靶蛋白与E3连接酶接近引发泛素化，进而促进靶点蛋白降解，它不直接抑制目标蛋白的功能活性，也不需要与其进行长时间高强度的结合，因此它可以靶向一些无法用小分子调控或抗体无法到达的靶点，如若成功，这项技术将攻克“不可成药”和“耐药性”两大难题，这也是PROTAC药物得到众多药企投入研发的重要原因。
截至2021年3月31日，尚未有PROTAC药物上市，全球进入临床的PROTAC口服药物已有5个，分别为ARV-110、ARV-471、CC-94676、CFT7455和KT-474。早期的临床数据已验证了PROTAC药物的有效性和安全性，而PROTAC药物面临的最大挑战是解决药物的口服生物利用度和稳定性。
Arvinas是PROTAC技术开发的领军医药企业，2020年12月公布了其用PROTAC技术开发的品种ARV-471针对乳腺癌患者中的I期积极疗效数据及ARV-110针对前列腺癌患者的临床数据。
海思科是国内第一家申报PROTAC药物临床的企业，其研发的HSK29116为靶向BTK的口服PROTAC小分子抗肿瘤药物，已于去年4月获得临床试验批准，用于治疗复发难治B细胞淋巴瘤。
正是看中了PROTAC技术可观的发展前景，国内外众多药企也纷纷投入PROTAC领域，如国外的辉瑞、拜耳、默沙东、阿斯利康等，国内的开拓药业、百济神州、冰洲石生物等。
